孙金鹏和于晓教授团队在Nature背靠背发表文章阐明粘附类GPCR自激活及对力的感

4月13日，山东大学基础医学院

孙金鹏

和

于晓

教授团队在

Nature

杂志分别以 “Structural basis for the tethered peptide activation of adhesion GPCRs”和“Tethered peptide activation mechanism of the adhesion GPCR ADGRG2 and ADGRG4”为题，

背靠背

发表两篇关于粘附类G蛋白偶联受体（adhesion GPCR，aGPCR）的研究成果，阐明aGPCR自激活及对机械力感知的机制，提出aGPCR激活的“手指模型”并创新性构思出通用多肽配体拮抗剂的开发方案。

第一项研究成果由山东大学基础医学院、高等医学研究院孙金鹏教授主导，联合中科院上海药物所徐华强教授及德国Rudolf Schnheimer研究所Ines Liebscher教授团队共同完成。

山东大学基础医学院为第一作者单位

，孙金鹏教授、徐华强研究员和Ines Liebscher教授为论文的共同通讯作者，基础医学院博士研究生平玉奇，肖鹏教授，杨帆教授，博士研究生赵儒嘉、郭盛超、严旭和吴襄为论文的共同第一作者。第二项研究工作由于晓教授与孙金鹏教授团队共同主导，联合国家蛋白质中心孔亮亮课题组、西安交通大学张磊教授团队完成，孙金鹏教授、于晓教授、孔亮亮和张磊教授为共同通讯作者，

山东大学第二医院为第一作者单位，

肖鹏教授，郭盛超，基础医学院博士研究生文鑫、贺庆涛、林慧、黄深明，西安交通大学张磊教授团队博士研究生缑璐为论文的共同第一作者。

图1 aGPCR依赖

Stachel

激活的三种假设模型

“力”能决定细胞命运，生命体对力的感知非常重要，机械力刺激驱动许多生理过程，对于细胞的动态以及机体的正常生长运行都是至关重要的。在“Structural basis for the tethered peptide activation of adhesion GPCRs”研究工作中，孙金鹏教授团队以粘附类受体GPR133和GPR114作为模型进行结构分析，探究 Stachel序列介导的aGPCR激活机制（图1）。发现GPR133 GPS位点发生水解，在质膜上发生NTF-CTF分离，GPR114不发生自水解，能够感知机械力。并且通过功能实验证明了受体感知机械力后通过Stachel序列激活受体，冷冻电镜结构解析进一步确定了Stachel中的5个疏水氨基酸组成的保守HIM (F

ss-03

xφφφxφ

ss-09

)在Stachel序列与受体相互作用中起着核心作用，揭示了粘附类受体在机械力作用下依赖Stachel序列激活的激活机制，对Stachel序列介导的aGPCR与G蛋白偶联机制有了深入了解。

图2 发展aGPCR通用的肽拮抗剂改造策略

a.Stachel肽基激动剂和拮抗剂的序列比对。通过Fss03突变为D

ss03

或E

ss03

，用蓝色框标出。Ψ: 4-MeF。b. Stachel肽基拮抗剂F601D和F601E影响ADGRG2介导的CFTR电流响应。

在“Tethered peptide activation mechanism of the adhesion GPCR ADGRG2 and ADGRG4”研究工作中，于晓教授和孙金鹏教授团队通过冷冻电镜技术解析了Stachel序列激活的ADGRG2-β-Gs和ADGRG4-β-Gs的复合物结构，发现了Stachel序列中5个疏水氨基酸呈手指状分布，在Stachel序列介导的激活过程中起到了主要作用，因此提出了aGPCR激活的通用“finger”模型激活模式，并命名为手指模型。

前期，于晓教授和孙金鹏教授团队曾报道了基于ADGRG2Stachel序列改造的短肽激动剂配体VPM-p15，本研究结合aGPCR激活的手指模型，进一步优化改造获得了高亲和力的VPM-IP15配体，基于IP15与ADGRG2全长的冷冻电镜结构，发现与受体疏水作用的增强揭示了IP15配体与全长ADGRG2亲和力提高的具体机制。之后通过一系列生化实验发现IP15中F

ss03

替换为D/E的负电改造使其成为ADGRG2的拮抗剂。这种通过多肽激动剂进行负电改造获得多肽拮抗剂的策略，如同在激活的手指模型的食指上带了个戒指，决定性地改变了粘附类受体多肽地功能（图2）。本研究针对F

ss03

进行极性改造，开发了一种aGPCR家族拮抗性短肽配体的通用改造方法。

两项研究工作在课题开展、思路凝练和文章写作等方面分别得到了山东大学齐鲁医院冯世庆教授、山东大学第二医院王传新教授的指导和大力支持。孙金鹏教授与冯世庆教授长期以来就粘附类受体展开一系列合作，目前已取得显著进展（PNAS 2026），推动了靶向粘附类受体的疾病的药物设计与开发；孙金鹏教授与王传新教授长期以来就粘附类受体展开合作，筛选并鉴定了多个GPCR肿瘤标志物靶点；针对粘附类受体开发了特异性探针，实现了粘附类受体的特异性标记，为靶向粘附类受体相关疾病的鉴定和治疗奠定了基础。

于晓教授课题组长期聚焦于胰岛稳态的作用及调节机制，阐明了跨膜信号转导对胰岛β细胞分泌功能及胰岛稳态的精确调控机制，包括GPCR下游偏好性信号途径和第二信使的信号时序等（Cell Metabolism 2026, Nature 2026，EMBO Reports 2026，eLife 2026，Nature Commun 2026）；揭示了胰岛中δ-β细胞环路在胰岛稳态维持中的重要作用（J Clin Invest. 2026，Cell Discov. 2026，Cell Death Dis. 2026）；开发了选择性调节G蛋白偶联受体和PEST磷酸酶亚家族活力来对胰岛稳态失衡发展新的干预策略（Cell 2026，PNAS 2026，Cell Research 2014，Cell Reports 2026）等。

孙金鹏教授课题组长期从事膜受体G蛋白偶联受体（GPCR）的相关研究，聚焦于GPCR功能多样性的细胞机制以及针对GPCR的药物发展，在aGPCR家族中发现了GPR97是糖皮质激素的膜受体，发现血管紧张素受体的内源性别构调节因子COMP及高同半胱氨酸可以直接激活AT1R等（Nature 2026，Cell Research 2026，Nature Commun 2026，2026, PNAS 2026）；创新性地提出了GPCR磷酸化编码的“笛子模型”（Nature Commun 2015，2026, PNAS 2026），多聚脯氨酸码头分选及别构建调控理论（Nature Chem Biol 2026）；阐明了多个GPCR对胰岛功能，糖代谢和体外组织再造的调控作用，为进一步靶向GPCR偏向性信号途径的药物设计提供了指导（Biol Psychiatry 2026， Diabetologia 2014，Br J Pharmacol 2015）；阐明了快乐激素多巴胺受体以及肝肠轴枢纽胆汁酸受体识别其内源性配体，及偏好性信号转导的结构基础以及痒觉感知的分子机制（Nature 2026，2026a，2026b，Nature 2026b, Cell 2026）等。

两项研究都得到国家重点研发计划基金、国家杰出青年科学基金、国家优秀青年科学基金、自然基金委重点基金和山东省优秀青年基金的支持。

文章链接

：

1.

Structural basis for the tethered peptide activation of adhesion GPCRs

2.

Tethered peptide activation mechanism of the adhesion GPCR ADGRG2 and ADGRG4

素材来源 | 山东大学融媒体中心

文 | 文鑫

编辑 | 李春晓

人口问题，始终是一个大国绕也绕不开的问题。

根据国家统计局发布的《2026年国民经济和社会发展统计公报》显示，2026年全年出生人口1062万人，死亡人口1014万人，人口净增加48万人。随着出生人口的降低，我国正在快速步入“老龄化社会”。

政府层面自然也注意到了这个问题，各种刺激人口出生的政策层出不穷，从“放开二胎”，再到“放开三胎”，再到“设立3岁以下婴幼儿照护个人所得税专项附加扣除”，直至今日，多地拟将试管婴儿费用纳入医保，而浙江更是适时发布了《浙江省医疗保障局关于支持“浙有善育”促进优生优育工作的通知（征求意见稿）》，意见稿提出提高0-6岁婴幼儿医保报销比例，0—6岁婴幼儿基本医保报销比例较普通城乡居民提高10个百分点左右。

将试管婴儿费用医保对于生育有困难的家庭来说无疑是一个好消息。近年来，随着生活压力的增大，不孕不育人群日益增多。减轻相关家庭在这方面的压力，对于刺激人口的出生想必也也会有较为正向的影响。由此，A股市场或许将迎来一波辅助生殖概念的炒作。

数据来源：摸>象>APP>

而长江健康就在消息出来几分钟之后便快速拉升涨停。作为一家主要从事医药制造业务及机械制造业务的企业，公司在辅助生殖领域自然也有一定的技术积累。公司旗下的郑州圣玛正围绕产科、妇科、生殖、月子、产康、儿康、体检、超声等八大中心，加快完善和丰富医院的产品线，增加两癌筛查、辅助生殖等相关业务。而随着辅助生殖业务的持续推进，公司的营业收入也将迎来持续的增长。

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不过从公司今年第一季度披露的报告来看，长江健康的营业收入不降反增。今年第一季度的营业收入为9.05亿元，较去年同期有了小幅的下滑，不过这可能也与全国各地持续不断的疫情有关。同时公司的营业收入在同行业的当中居于上游，具有一定的竞争优势。

数据来源：摸>象>APP>

不过公司的盈利能力似乎已经出现了小幅的下降，今年第一季度公司的净资产收益率也就是RPE水平为1.37%，较往年同期已经有了小幅的滑坡，同时在同行业当中也并不具备优势，因此在选择投资的时候，还是需要保持谨慎。

（声明：文章内容和数据仅供参考，不构成投资建议。投资者据此操作，风险自担）